Interferóny (liek Avonex, Rebif a iné)

Interferóny a glatiramer acetát sa spoločne označujú ako “chorobu modifikujúci agenti”. Nie sú ani tak určené aby ovplyvnili aktuálne symptómy, ale skôr na zmenu priebehu ochorenia.

Interferóny patria do triedy signálnych proteínov v tele nazvaných eikosanoidy a cytokíny, ktoré pomáhajú regulovať funkciu imunitného systému (niektoré podporujú zápal a iné ho potláčajú). Interferóny, ktoré patria do triedy cytokínov, majú vo všeobecnosti antivírusové schopnosti, ovplyvňujú imunitný systém a potláčajú rast tumoru, ale nie je jasné, ktorá z ich schopností je zodpovedná za ich terapeutický účinok v SM. Interferóny sa tiež používajú pri liečbe hepatitídy typu C, malígnych melanómov a granulomatózneho ochorenia. Pri týchto ochorení je pred začatím liečby zvyčajne intenzívna diskusia s pacientom z dôvodu vážnych nežiaducich účinkov, ktoré interferóny môžu spôsobiť.

Štúdie s interferónmi

Účinky interferónov pri liečbe SM sa študoval v množstve randomizovaných kontrolovaných skúšok (RCT). Najviac sa zamerali na interferóny beta, interferón beta-1b (IFN-b1b) a interferón beta-1a (IFN-b1a), hoci sa študoval aj interferón alfa-2a (IFN-a2a). Aby sme pochopili výhody a nevýhody liečby SM interferónom, stojí za to preskúmať najdôležitejšie štúdie.

Prvá rozsiahla štúdia bola IFNB Multiple Sclerosis Study Group uverejnená vo vestníku Neurology v roku 1993.1 V tejto štúdii bolo 372 pacientov v 11 centrách náhodne rozdelených do skupiny dostávajúcej placebo alebo jednej z dvoch skupín rozdelených výškou podkožnej injekcie každý druhý deň počas 2-3 rokov. Miery relapsu boli:

  • S placebom (neaktívne injekcie): dosť veľa, 1.27 recidív za rok
  • S nižšou dávkou (IFN-b1b 1,6 mil. jednotiek): 1.17 recidív za rok (menej o 8%)
  • S vyššou dávkou (IFN-b1b 8 miliónov jednotiek): 0.84 recidív za rok (menej o 34%)

Závažnosť relapsov bola tiež významne nižšia.

O dva roky neskôr prezentovali tí istí výskumníci ďalšie zistenia o tých pacientoch,2 ktorí pokračovali v štúdii až päť rokov. Interferón naďalej znižoval mieru relapsov, asi o tretinu pri skupine s vysokými dávkami. MRI preukázala nasledovné: neliečeným pacientom sa vyvinulo omnoho viac nových lézií, pričom u liečených pacientov nie. Avšak len päť pacientov dokončilo celých päť rokov štúdie. A čo je najdôležitejšie, päť ročnej štúdii sa nepodarilo preukázať akékoľvek významné zníženie progresie zdravotného postihnutia.

Jedným z problémov pri tejto štúdii bola reakcia placebo skupiny. Pri diskusiách o štúdiách liečiv sa o nej nehovorí často, ale existuje mnoho dôvodov domnievať sa, že placebo má pri SM veľký vplyv. Okrem toho, prirodzený vývoj tohto ochorenia je taký, že ročný počet relapsov v priebehu času klesá, takže je ťažké posúdiť, či liek má vplyv alebo nie. V tejto štúdii, zoberúc údaje priamo z vykázaných výsledkov, od konca prvého roka do piateho roku, klesla miera relapsov u placebo skupiny z 1.44 na 0.81, t.j. 44% pokles. U skupiny s vysokými dávkami interferónoov klesla z 0.96 v prvom roku na 0.57 v piatom roku, 41% pokles. Autori v reakcii na to uviedli: “Tento jav v tejto ako aj iných štúdiách o prevencii relapsov oslabuje štatistickú silu preukázajúcu významný účinok liečby v ďalších rokoch.” Dalo by sa tiež povedať, že placebo malo po prvom roku štúdia väčší účinok, ako liek.

Aj napriek evidentnému zníženiu počtu recidív a napriek MRI skenom, ktoré preukázali výrazne menej nových SM lézií, nezaznamenali výskumníci rozdiel v progresii postihnutia medzi skupinou liečených a neliečených pacientov a to ani po 2 rokoch ani po 5 rokoch štúdie. Úvodník k obom štúdiam v prestížnom časopise British Medical Journal z roku 1996 komentoval túto skutočnosť tak, že lieky boli príliš rýchlo licencované na použitie v UK na základe týchto štúdií.3 V závere uvádza, že udelenie licencie bolo veľmi “riskantné” a poznamenáva, že “vôbec nič nevieme o dlhodobých a vedľajších účinkoch interferónu beta u pacientov s roztrúsenou sklerózou”.

Tieto zistenia sa do značnej miery opakovali v nasledujúcich štúdiách s interferónmi. Jeden z problémov zistení v týchto štúdiách je, že napriek jasným dôkazom o poklese relapsov, je ich vplyv na progresiu všeobecného zdravotného postihnutia sklamaním. Iba jedna štúdia ukázala vplyv na progresiu zdravotného postihnutia: Európska štúdia s interferónom B-1b, ktorá sa zamerala na sekundárne progresívnu SM.4 V progresii postihnutia sa počas 3 rokov liečby interferónom dosiahlo oneskorenie postihnutia okolo 9 až 12 mesiacov, a percento pacientov, ktorí boli odkázaní na invalidný vozík klesol z 25% pre placebo skupinu na 17% pre interferón skupinu.

Veľký počet liečených pacientov získal neutralizujúce protilátky proti interferónom  (NABs), ktoré výrazne znížili účinnosť liečby. Štúdia z roku 2003 prevedená nemocnicou National Neurology Hospital v Londýne zistila, že zo 101 pacientov liečených interferónmi počas 26 mesiacov, 38% pacientov liečeným liekom Rebif a 44% liekom Betaferon získali neutralizujúce protilátky.5 Z pacientov liečených Avonexom ich nezískal nikto. Nevýhodou pre pacientov liečených Avonexom v tejto štúdii bolo, že všetci mali po dobu štúdie relapsy, pričom 19% liečených Betaferonom a 27% Rebifom boli bez relapsov. Celkovo možno povedať, že autori so sklamaním oznamovali, že takmer polovica pacientov liečených interferónmi mala klinicky zistené pokračovanie aktivity ochorenia, buď s invalidizujúcimi relapsami alebo zákernou progresiou choroby, a to v priebehu relatívne krátkej doby štúdie.

Aj v nedávnej 4 ročnej švajčiarskej štúdii sa ukázalo, že neutralizuje protilátky proti Avonexu znižili účinnosť terapie.6 A ďalšia švajčiarska štúdia prebiehajúca vyše 2 rokov ukázala, že počas terapie Rebifom boli tiež neutralizujúce protilátky bežné a znížili účinnosť liečby.7 Talianski vedci dospeli k záveru, že získanie neutralizujúcich protilátok výrazne ovplyvnilo účinnosť interferónu beta.8 Správa Expert Panel z roku 2007 dospela k záveru, že “testovanie na neutralizujúce protilátky je dôležitou súčasťou starostlivosti o SM pacientov, pretože poskytuje informácie o jednom z najdôležitejších faktorov určujúcich klinickú schopnosť reagovať na terapiu interferónmi beta.”9 Ľudia, ktorí berú interferóny by mali o tieto testy žiadať svojich neurológov.

Vo všetkých štúdiách s interferónmi malo množstvo pacientov vedľajšie účinky a následne odišli zo štúdie. To znamená, že sú potrebné pravidelné krvné testy, aby sa zistili akékoľvek abnormality spôsobené liekmi. Pretože štúdie trvali maximálne päť rokov, nevieme, na aké obdobie budú tieto účinky fungovať. Nakoniec, účinky sú aj tak pomerne malé.

Vedľajšie účinky terapie interferónmi

Nežiaduce účinky zahŕňajú reakciu kože v mieste vpichu injekcie, príznaky podobné chrípke (flu-like), reakcie centrálneho nervového systému (CNS) (vrátane depresie a samovražedných myšlienok), leukopéniu (nízky počet bielych krviniek), zvýšené pečeňové enzýmy a závažné hypersenzitívne reakcie. Väčšina pacientov však väčšinu z týchto vedľajších účinkov nemá, ale príznaky podobné chrípke a bolesti hlavy sú veľmi, veľmi časté.10 Väčšina ľudí sa v deň použitia injekcie cíti zle, má príznaky akútnej chrípky, ako horúčka, zimnica, bolesti hlavy, bolesti svalov, bolesti kĺbov, nevoľnosť a možno aj zvracanie a hnačku. Tieto účinky sa dajú do istej miery minimalizoť inými liekmi, ale väčšina ľudí odmieta užívať iný liek na kompenzáciu vedľajších účinkov hlavného lieku. Samozrejme, tieto sekundárne lieky, ako napríklad ibuprofen, majú tiež svoje vedľajšie účinky.

Väčšina ľudí začne postupne tolerovať chrípke podobné vedľajšie účinky. Iné vedľajšie účinky sú závažnejšie, ako je skutočnosť, že interferón môže oslabiť plodnosť a nemal by sa používať v čase tehotenstva. Veľa sa popísalo o možnosti vyššieho rizika depresie pri liečbe interferónmi. To je obzvlášť dôležité, keďže pri SM sú depresie časté a môžu zhoršiť fyzickú chorobu. Depresia je známy vedľajší účinok liečby interferónom alfa; jej výskyt pri interferónoch beta, ktoré sa používajú pri SM je menší, ale riziko je reálne.11

Málo sa pri tejto liečbe píše o vypadávaní vlasov. Viac ako tretine pacientov vypadávali vlasy v tých štúdiách, v ktorých to bolo uvedené.12,13 V jednej štúdii viac ako polovica pacientov zaznamenala stratu vlasov počas prvých šiestich mesiacov liečby. Dôležité je, že iba zopár štúdií interferónov hlásilo vedľajšie účinky týchto liekov po dvoch rokoch, takže máme málo informácií o dlhodobých nežiaducich účinkoch.

Jedna z mála, ktorá tak urobila bola veľká kanadská štúdia14, ktorá sledovala 844 pacientov v Britskej Kolumbii liečených všetkými typmi interferónov počas 6 rokov. Viac ako tretina (36.9%) pacientov v tejto štúdii dostala ochorenie pečene, čo ukázali zvýšené pečeňové enzýmy. Bolo to výrazne viac ako miera uvedená v klinických štúdiach.

Niekoľko ďalších uvádzaných vedľajších účinkov je veľmi vážnych, vrátane ochorenia štítnej žľazy, čo je veľmi časté ochorenie u ľudí liečených interferónmi. V jednej veľkej dlhodobej sledovacej štúdii 24% pacientov liečených interferónmi získalo dysfunkciu štítnej žľazy (väčšinou zníženú činnosť štítnej žľazy) a u 23% sa vyvinulo autoimunitné ochorenie štítnej žľazy.15 Dve tretiny získalo ochorenie v prvom roku liečby. Takže u pacientov liečených interferónmi by sa mala funkciu ich štítnej žľazy, pozorne sledovať, najmä v prvom roku.16 Iné závažné potenciálne vedľajšie účinky sú pankreatitída17, kožné problémy18 a periférna neuropatia – čo môže vyvolať neurologické účinky, ktoré sa podobajú tým z SM.19 Vedľajšie účinky interferónov sú častejšie u mladších ľudí a tiež u nižších ľudí.

Ženy s SM, ktoré sa snažia otehotnieť, by mali prestať užívať interferóny. Jedna veľká štúdia ukázala veľmi významný nárast mŕtvych, predčasne narodených detí a nízkej pôrodnej hmotnosti detí u žien liečených interferónmi.20 Boli zaznamenané aj významné malformácie plodu. Iné vážne obavy sú ohľadom rizika rozvinutia rakoviny u dlhodobých užívateľoch interferónov. Jedna štúdia zistila trend k nárastu rakoviny u ľudí s SM, ktorí boli na interferónoch, aj keď nebol štatisticky významný.21

Znepokojenie nad štúdiami interferónov

Vedľajšie účinky a “nezaslepené” štúdie

Keďže vedľajšie účinky interferónov sú tak výrazné, pacienti v štúdiach, ktorí dostávali interferón často správne uhádli, že dostávajú aktívny liek a nie placebo. To je dôležité v štúdiách, ktoré sú údajne zaslepené, pretože žiadny z účastníkov, ani ich lekári by nemali vedieť, či dostávajú aktívny liek alebo placebo.

Placebo efekt popisuje účinky u pacientov, ktorí očakávajú zlepšenie, pretože si myslia, že dostávajú účinnú liečbu. Tieto účinky môže byť dosť výrazné, ako to bolo v mnohých klinických štúdiách SM, vrátane pôvodnej štúdie interferónu B.1 Placebo efekt môže znamenať podstatné zlepšenie priebehu ochorenia, a keď štúdia nie je dostatočne “zaslepená”, pretože ľudia vedia, že dostávajú aktívny liek, zvyšuje to pravdepodobnosť, že pozitívne účinky zaznamenané v štúdii sú čiastočne alebo aj úplne v dôsledku placebo efektu. To znamená, že samotný liek nemusí mať vôbec taký účinok v liečbe ochorenia, a zlepšenia vyplývajú z pacientovho očakávania zlepšenia. Ak pacienti vedia, že dostávajú aktívnu liečbu, je pravdepodobné, že sa to dostane aj k lekárom, a tak nebudú bez zaujatia pri hodnotení.

Napríklad pri 5 ročnej štúdii interferónov beta2 80% pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky interferónov správne uhádli, že sú v liečenej skupine. Toto vážne oslabuje záver, že interferóny boli  v štúdii účinné, keďže hlavnú úlohu tu mohol zohrať placebo efekt.

Počet účastníkov, ktorí štúdiu predčasne ukončili

Ďalšou veľkou slabosťou štúdie bolo vysoké množstvo pacientov, ktorí odmietli ďalej brať liečbu a ukončili ju (drop-out): 20% ľudí zo skupiny, ktorá dostávala vysoké dávky, ukončili svoje zotrvanie v štúdii, alebo inak ich nebolo možné ďalej sledovať a zahrnúť do analýz. Keď je miera drop-out tak vysoká, je vysoká pravdepodobnosť, že tí pacienti, ktorým sa zdravotný stav napriek liečbe naďalej zhoršoval, to jednoducho vzdali a opustili štúdiu. A keďže pre záverečnú analýzu ostali len tí, ktorým sa zdravotný stav zlepšil, môže sa liečba zdať účinnejšia, ako v skutočnosti bola.

Toto bola jediná štúdia interferónov, ktorá nahlásila, čo sa stalo s pacientami, ktorí vypadli. Mali vyššiu mieru relapsov, ich ochorenie bolo viac aktívne a mali väčšie zdravotné postihnutie ako tí, ktorí zostali v štúdii. Talianska skupina neuroepidemiológov pod vedením Filippiniho formálne preskúmala všetky interferón štúdie, aby posúdila ich primeranosť.22 Zistili, že dôkazy zo štúdií neboli dostatočne silné, aby sa mohli urobiť akékoľvek závery o prospechu interferónov po prvom roku liečby, a že aj v prvom roku sa o interferónoch dá povedať, že len mierne znížili počet pacientov, ktorí mali relapsy.

Poznamenali, že najčastejším problémom štúdií bola vysoká miera drop-outov pacientov, pretože len tri štvrtiny tých, ktorí sa zapísali do štúdií, ktoré táto skupina posudzovala, vytrvali dokonca a boli k dispozícii pre záverečné analýzy. Zistili tiež, že dôkazy o tom, že interferóny oneskorovali alebo zabránili progresii ochorenia bolo nejednoznačné. Podporujú to aj nedávne dôkazy zameriavajúce sa na skúsenosti 1,173 pacientov v Taliansku liečených tromi bežnými interferón liekmi: Betaferon, Rebif a Avonex.23 Títo výskumníci ukázali, že počas štyroch rokov, aj napriek klesajúcej miere relapsov, nedošlo k zmene priemeru výrazného zhoršenia zdravotného postihnutia. Ukázali, že približne jeden z piatich pacientov na Betaferone ukončil liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov; to je zhruba 3-krát toľko ako pri iných štúdiách liekov. Filippini a jeho kolegovia v ich formálnom prehľade interferón štúdií na záver uviedli, že vedľajšie účinky boli bežné a mali negatívny dopad na kvalitu života pacientov .

Čoraz viac neurológov vyjadruje znepokojenie nad tým, čo nazývajú nekritické prijatie interferónov ako dlhodobej terapie pre SM – napriek tomu, že všetky štúdie ich používania boli krátkodobé.24 Tvrdia, že extrapolácia výsledkov krátkodobých štúdií na dlhodobú účinnosť terapie je neoverený prístup. Argumentujú aj tým, že neexistuje presvedčivý dôkaz o tom, že interferóny dokážu zabrániť progresii ochorenia alebo pozitívne ovplyvniť bežné problémy, ako sú únava, bolesti, depresie a kognitívne schopnosti. Tieto problémy sú často najdôležitejšie determinanty kvality života ľudí s SM a často určujú, či ľudia s SM môžu pokračovať v práci.

Znepokojenie nad dlhodobým používaním interferónov viedlo francúzskych neurológov k závažnemu prehláseniu.25 V reakcii na Filipinniho prácu naznačujúcu málo dôkazov o tom, že sú účinné dlhšie ako jeden rok, Clanet a Cucheratt uviedli, že “Ak sa neurológovia stotožňujú s tým, že tieto zmesi majú mierny efekt, a že efekt musí byť potvrdený dlhodobými (5 až 10 rokov) štúdiami, pacienti a ich lekári si zasluhujú vysvetlenie….”

Záver

Interferón bol oslavovaný ako vzrušujúca nová terapia pre SM, ale je to len čiastočne pravda. Vidíme nasledujúce problémy:

  1. Všetky štúdie boli sponzorované farmaceutickými spoločnosťami, čo znižuje našu dôveru v ich závery.
  2. Štúdie majú metodologické problémy, najmä v súvislosti so zaslepením a drop-outami.
  3. Účinky interferónov sú malé a je možné, že nedokážu podstatne zabrániť progresii zdravotného postihnutia.
  4. A čo je najdôležitejšie, vedľajšie účinky sú časté a môžu byť vážne.

Späť

  1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. 1. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43:655-661
  2. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45:1277-1285
  3. Richards RG. Interferon beta in multiple sclerosis. BMJ 1996; 313:1159
  4. MS ESGoIb-bisp. Placebo-controlled multicentrerandomised trial of interferon beta-1b in secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352:1491-1497
  5. Dubois BD, Keenan E, Porter BE, et al. Interferon beta in multiple sclerosis: experience in a British specialist multiple sclerosis centre. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2003; 74:946-949
  6. Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wollheim M, et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. Neurology 2005; 65:40-47
  7. Francis GS, Rice GP, Alsop JC. Interferon beta-1a in MS: results following development of neutralizing antibodies in PRISMS. Neurology 2005; 65:48-55
  8. Malucchi S, Sala A, Gilli F, et al. Neutralizing antibodies reduce the efficacy of betaIFN during multiple sclerosis. Neurology 2004; 62:2031-2037
  9. Hartung HP, Polman C, Bertolotto A, et al. Neutralising antibodies to interferon beta in multiple sclerosis : Expert panel report. J Neurol 2007
  10. D’Amico D, La Mantia L, Rigamonti A, et al. Prevalence of primary headaches in people with multiple sclerosis. Cephalalgia 2004; 24:980-984
  11. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. J Affect Disord 2004; 82:175-190
  12. Durelli L, Bongioanni MR, Cavallo R, et al. Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa-2a reduces exacerbation rate, MRI signs of disease activity, and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1994; 44:406-413
  13. Myhr KM, Riise T, Green Lilleas FE, et al. Interferon-alpha2a reduces MRI disease activity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1999; 52:1049-1056
  14. Tremlett HL, Yoshida EM, Oger J. Liver injury associated with the beta-interferons for MS: a comparison between the three products. Neurology 2004; 62:628-631
  15. Caraccio N, Dardano A, Manfredonia F, et al. Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing IFN-{beta} 1a or 1b therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration. J ClinEndocrinolMetab 2005
  16. Monzani F, Caraccio N, Dardano A, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy. ClinExp Med 2004; 3:199-210
  17. Midgard R, Ag KE, Trondsen E, et al. Life-threatening acute pancreatitis associated with interferon beta-1a treatment in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:170-171
  18. Tai YJ, Tam M. Fixed drug eruption with interferon-beta-1b. Australas J Dermatol 2005; 46:154-157 19. Ekstein D, Linetsky E, Abramsky O, et al. Polyneuropathy associated with interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:456-458
  20. Boskovic R, Wide R, Wolpin J, et al. The reproductive effects of beta interferon therapy in pregnancy: a longitudinal cohort. Neurology 2005; 65:807-811
  21. Achiron A, Barak Y, Gail M, et al. Cancer incidence in multiple sclerosis and effects of immunomodulatory treatments. Breast Cancer Res Treat 2005; 89:265-270
  22. Filippini G, Munari L, Incorvaia B, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361:545-552
  23. Trojano M, Paolicelli D, Zimatore GB, et al. The IFNbeta treatment of multiple sclerosis (MS) in clinical practice: the experience at the MS Center of Bari, Italy. NeurolSci 2005; 26 Suppl 4:s179-182
  24. Chaudhuri A, Behan PO. Treatment of multiple sclerosis: beyond the NICE guidelines. Qjm 2005
  25. Clanet M, Cucheratt M. Interferons in relapsing remitting MS: a systematic review comments on a meta-analysis. Int MS J 2003; 10:134-135